FARMACOLOGIA APLICADA 07

Inibe a síntese proteíca das bactérias

-Gentamicina -Tobramicina -neomicina -estreptomicina -canamicina -amicacina -matam as bactérias -Inibem de forma irreversível a síntese protéica bacteriana, mais expecificamente através da interação com a sub-unidade 30S ribossômica -Espectro de ação dos aminoglicosídeos consiste então em inibir o crescimento e destruir as bactérias aeróbicas gram-negativas -São bactericidas

-São poucos absorvidos pelo trato gastrointestinal, por isso observamos comercialmente os aminoglicosídeos em formas farmacêuticas tópica, como a neomicina,tobramicina,gentamicina, são muito polares, isso afeta a distribuição desses fármacos pelas membranas -São eliminados por via renal, paciêntes que apresentem insuficiências renais crônicas e também que sejam dialíticos, precisam ter uma redução, um ajuste de dose -Causam nefrotoxicidade -Efeito pós antibiótico, capacidade de matar as bactérias, e essa capacidade está relacionada com a concentração do antimicrobiano em contato com as bactérias não ser dependente do tempo de exposição desse fármaco, por isso sua posologia é de dose única diária, se atentar a administrações de 2 e 3 horas por dia

-Estão caindo em desuso pelo seus efeitos de toxidade -Tempo de uso prolongado e altas dosagens, leva a este potencial ototóxico

-Paciêntes com insuficiências renais devem ter uma atenção no ajuste de dose e fazendo um monitoramento muito apurado com essas funções renais e tempo de uso, dose, e também a criticidade do paciênte -Como o arsenal terapêutico de antimicrobiano é vasto, os aminoglicosídeos não vão ser de primeira escolha no tratamento dessas patologias, principalmente nesses paciêntes que possuem essas comorbidades renais

-Amicacina maior potencial de ação utilizado em infecções hospitalares, normalmente são utilizados com bombas de infusão -Tobramicina é muito preescrita na forma oftamológica, em casos de conjuntivite bacteriana -Estreptomicina vai ser utilizada em associações com outros antimicrobianos em casos de endocardite bacteriana, ela é sempre usada em associação com a penicilina G, porque assim ela obtem um efeito sinérgico bactericida. para ser administrada o paciênte deve ter uma boa depuração de creatinina, uma função renal integra maior que 80ml por minuto -Neomicina muito comum em apresentação de pomada possui eficácia tanto contra bactérias gram positivas quanto gram negativas

-São bacteriostáticos, esse fármaco não tem a capacidade de matar o microorganismo, mas vai inibir o crescimento dele 01) tetraciclínas de ação rápida:clortetraciclina, oxotetraciclina e metaciclina 02)ação intermediária:demeclociclina e a metaciclina 03)ação longa:doxiciclina e minociclina

-Esses fármacos inibem a síntese protéica bacteriana, então ele precisa entrar dentro dessa bactéria, por um processo chamado difusão passiva, adentra através dos canais de porinas -Ele atua se ligando na sub-unidade 30S do ribossomo bacteriano, temos 2 sub-unidades a 30S e a 50S, aqui ocorre a síntese proteíca dessas bactérias, as tetraciclinas vão impedir que esse RNA se ligue na sub-unidade 30S impedindo essa ligação da RNA aminoacil transferase inibe a síntese proteica e com isso então vai inibir o crescimento bacteriano

-Eles precisam entrar dentro das bactérias por o mecanismo de difusão passiva, passando pelos canais de porina, quando esse processo é alterado, temos então o mecanismo de resistência, o fármaco deixa de exercer a sua atividade antimicrobiana, porque ocorreu uma diminuição no acúmulo desse fármaco no influxo, na entrada do fármaco para dentro do microorganismo -As proteínas de proteção ribossomica vão deslocar a tetraciclina do alvo, que é a ligação da tetraciclina na subunidade 30S ribossomica, através de um mecanismo de mutação, essas bactérias desenvolvem uma proteína que vão proteger a subunidade 30S ribossomica, não vai ter mais onde o antimicrobiano se ligar para fazer a sua atividade farmacológica e esse é o mecanismo de resistência -Se a bactéria desenvolver algum desses mecanismos de proteção o fármaco deixa de exercer a sua função

-São amplamente distribuídas por todo o organismo tem boa penetração nos tecidos, nas secreções e também nos líquidos corporais -São fármacos de primeira linha para as infecções causadas por riquétesias,microplasmas e clamídeas

-Formam um complexo quelato com alguns íons, como cálcio,magnésio e alumínio, e isso afeta a absorção da tetraciclina, reduz a sua absorção, não é recomendado que o indivíduo faça ingestão de tetraciclina consumindo algun desses íons aqui, sejá através da ingestão pela alimentação, ou por suplementação vitamínica -Recomenda-se que a administração do fármaco seja feita em horários espaçados da alimentação -Causam o escurecimento dental, muito comum em crianças em idades de desenvolvimento osseo -Hoje em dia as tetraciclinas não são mais fármacos de escolha para muitas situações que antigamente ela era, como no início dos anos 90 tinhamos um auge na utilização da tetraciclinas era muito comum ver crianças em idade de formação ossea e dentaria, com os dentes escurecidos, isso consiste no acúmulo da tetraciclina que se deposita lá nos dentes, devido a essa atração/afinidade que ela tem pelo cálcio

-Sua indicação é para as infecções das meninges por riquétsias -tem um potencial tóxico muito grande, então deve se observar, considerar o risco/beneficio desse fármaco, compensa expor o paciênte a esse risco de potencial tóxico que o clorafenicol apresenta para tratar essa infecção expecífica, se for uma infecção das meninges por riquétesias, sim, vale a pena

-Pode ser excretado antes do processo de hidrólise, da fase 1, vai ser excretado em grande quantidade na sua forma ativa, devemos chamar a atenção para o uso desse fármaco, em casos de paciêntes pediátricos, que já tem uma função renal deficiênte, no caso dos recém nascidos, nesses paciêntes pode causar reações adversas

-Toxicidade hematológica está relacionada a discrasia sanguínea, é um potencial tóxico desse fármaco que deve ser analizado na sua utilização -Porque acontece a sindrome do bebê cinzento, principalmente em recém nascidos, está relacionado a imaturidade hepática, dos recém nascidos, a deficiência da gliconil transferase que é responsável por metabolizar o cloranfenicol, é um dos problemas que leva a manifestação dessa síntrome, assim como a prematuridade do sistema renal, porque o rn não está com suas funções metabólicas totalmente ativas, dev ser observados na utilização desse fármaco

-O cloranfenicol vai se ligar na subunidade 50S do ribossomo bacteriano, interferindo na adição da cadeia polipeptídica e isso inibe a síntese protéica bacteriana

-Possuem anel macrolídeco de lactulona, suas diferenças são as quantidades de aneis -Não é indicado para o tratamento das meningites

-Eritromicina: possui o menor tempo de meia vida, precisa ser administrato mais frequentemente, geralmente em 4 administrações ao dia, é bacteriostático, porém em altas concentrações vai ter ação bactericida -Azitromicina: tem dose única diária -Claritromicina: tem meia vida maior que a eritromicina, mas esse tempo ainda é menor que o da azitromicina

-São inibidores da síntese proteica bacteriana -São agemtes bacteriostáticos, que se ligam a sub-unidade de 50S ribossomica dos microorganismos sensíveis, inibindo a síntese proteica bacteriana, por interagir, se ligar, na sub-unidade 50S ribossomica

-Tem mecanismo de efluxo do fármaco, que age como uma bomba ativa, fazendo a saída do fármaco de dentro do microorganismo, para o meio externo -Com o desenvolvimento de algum desses mecanismos de resistência, a resposta vai ser a ineficiência do fármaco

- As bactérias - Parede celular é o que protege a bactéria, da sustentação, mobilidade, protege da lise osmótica - Membrana celular, protege o microrganismo do meio externo, faz permeabilidade seletiva dos componentes - Síntese ribossômica, essencial para a maquinaria do microorganismo, e metabolismo do ácido nucléico, essencial para replicação do material genético dessa bactéria - O fármaco antimicrobiano, vai atuar justamente nesses processos, na parede celular da bactéria, na membrana celular, vaia atuar lá na síntese proteica, no metabolismo do ácido nucléico, o fármaco vai interromper, bloquear, inibir esses processos que são essenciais para sobrevida da bactéria

- Muitas vezes são adquiridos sem passar por uma consulta médica e isso acaba levando a consequências - Mesmo em casos de infecções respiratórias virais, o médico pode prescrever antibióticos por precaução, porque um resfriado viral pode sobrecarregar o sistema imunológico tal ponte que abra brecha para bactérias oportunistas, que podem piorar ainda mais o quadro, os sintomas de infecções bactérias e virais podem ser bem parecidas e se sobrepor, por isso a necessidade de antibióticos, em alguns casos é possível diferencial pelos sintomas, como catarro amarelado ou esverdeado, presença de pus, excesso de catarro, febre alta - Como as bactérias são microrganismos simples, é possível até criar novos fármacos, porém não meios novos de ação

- Além do fármaco ter que passar pela farmacocinética do organismo, ainda para chegar nos locais de ação na bactéria precisa ultrapassar suas defesas, como membrana celular por exemplo

DNA Girase

- Como inibem a síntese proteica de forma irreversível, eles são fármacos bactericidas - Fármacos que tem amplo aspecto de ação, são fármacos que vão atuar não só em um tipo de bactérias, exemplo bactérias aeróbias gram positivas e gram-negativas, que não é o caso dos aminoglicosídeos - Efeito pós antibiótico, mesmo quando as concentrações sanguíneas caem, ainda tem ação persistente do aminoglicosídeo - Alguns são mais tóxicos e outros menos, porque alguns são em forma de colírio, outros comprimidos, tópico pomada, tem toxidade calculada de acordo com a via utilizada

- O que difere a gram negativa da gram positiva é a gram negativa possui uma membrana externa, e essa membrana externa possui canais de porina, o fármaco precisa passar por difusão passiva, através desses canais de porina, que estão presentes na membrana externa da gram negativa, o fármaco também vai ter que permear a membrana interna, para isso ele precisa usar energia dessa célula, ele precisa de um transporte ativo, que está presente nessa membrana, como se fosse um transportador, que vai jogar o nosso fármaco ali dentro, é uma fase dependente de energia, chamamos de faze auto-limitante, e vai penetrar no espaço periplasmático dessa bactéria, chegando no seu alvo de ação que é o ribossomo, para estar inibindo a síntese proteica

Na unidade 30S do ribossomo

- Possuem pouca atividade contra microrganismos anaeróbicos, por conta daquele mecanismo que é necessário energia ATP - Sua ação contra bactérias gram-positivas é limitada, por conta dessas bactérias não terem essa composição de membrana externa, membrana interna e parede, ela tem a parede celular, membrana interna, ela não tem esses canais de porina que favorecem a essa difusão passiva do fármaco através da membrana

Maior meia vida é a doxiciclina, também é a mais utilizada

- Mecanismo normal para que ocorra a síntese proteica, RNAm vai se ligar na sub-unidade 30S do ribossomo, o local P da sub-unidade 50S, onde tem a cadeia polipeptídica, que está sendo formada, o RNA transportador que está carregando o aminoácido que vai ser incorporado na cadeia que está sendo formada, no local aceptor, local que recebe esse aminoácido que vai emparelhar justamente os anti-códons do RNA-Transportador na sequência de códons do RNA-mensageiro, e quando ele faz essa leitura de códons e anti-códons, lá na fita de RNA-mensageiro, a gente vai formando essa cadeia poli-peptídica, que é a síntese proteica - Inibe a síntese de proteína bacteriana através de sua ligação reversível ao ribossomo bacteriano na unidade 30S, impedindo o acesso do aminoacil-tRNA ao seu local aceptor no complexo mRNA-ribossomo - Não é irreversível porque são bacteriostáticos, se a bactéria criar algum mecanismo que desloque o fármaco da sub-unidade 30S, ele volta a fazer a síntese protéica

Em acne causada por alguns tipos de bactérias

Certos alimentos podem interagir com o fármaco reduzindo sua eficácia, principalmente cálcio magnésia e aluminio, eles acabam quelando junto com o fármaco

Mecanismos de resistência bacteriano das tetraciclinas

Em altas doses e contra bactérias sensíveis pode ser bactericida

Ele impede a translocação do aminoácido sobre a cadeia, impedindo a formação dessa cadeia, impedindo a síntese proteica

Utilizada em diversas patologias

Sim é muito comum

-Também atua inibindo a síntese proteica - Fica reservado a infecções mais graves