問題一覧
1
Le superfici epiteliali forniscono la prima linea di difesa contro l'infezione mediante l'uso di diversi tipi di meccanismi. Uno dei meccanismi chimici utilizzati dagli epiteli è
La secrezione di peptidi antimicrobici da parte delle cellule epiteliali
2
Mentre i linfociti B e i linfociti T differiscono notevolmente nelle loro funzioni durante una risposta immunitaria, i due sottoinsiemi di linfociti condividono il meccanismo enzimatico e lo schema generale per generare la diversità del recettore per l’antigene.
Perché sia i linfociti B che i linfociti T necessitano di un'enorme diversità di recettori per l’antigene per fornire protezione contro la diversità dei patogeni
3
La produzione di peptidi antimicrobici è uno dei meccanismi di difesa più evolutivamente antichi operati dagli organismi multicellulari. La maggior parte delle specie eucariotiche produce forme diverse di queste proteine. Ad esempio, le cellule Paneth umane nell'epitelio gastrointestinale producono 21 diverse defensine. La ragione per la quale vengono prodotti peptidi antimicrobici diversi è che:
Ognuno ha attività distinte
4
In assenza di infezione, la maggior parte dei granulociti (neutrofili, eosinofili, basofili) si trova in circolo nel sangue, mentre altri sottogruppi di cellule mieloidi risiedono nei tessuti.
True
5
Quale delle seguenti condizioni non si verifica durante una risposta infiammatoria?
Diminuita permeabilità vascolare
6
Ciascuna cellula del sistema immunitario innato esprime contemporaneamente più “pattern recognition receptors” diversi e può quindi riconoscere molti agenti patogeni. Al contrario, le cellule del sistema immunitario adattativo esprimono ciascuna un solo tipo di recettore per l'antigene e hanno una singola specificità per il riconoscimento dei patogeni.
True
7
La pelle e le secrezioni corporee forniscono la prima linea di difesa contro le infezioni. Durante le infezioni da virus delle vie respiratorie superiori una risposta tipica e comune è:
La produzione di muco
8
Si sospetta che un bambino con infezioni batteriche e fungine ricorrenti abbia una immunodeficienza. Dopo soli due giorni dall'esposizione ad un agente patogeno, i microorganismi hanno proliferato a livelli pericolosi tali da richiedere un trattamento antibiotico sistemico immediato. Perché è improbabile che questo bambino abbia un difetto nelle risposte immunitarie mediate dai linfociti B e T?
Perché il deficit della risposta immunitaria si verifica troppo rapidamente dopo l'infezione
9
Quando i macrofagi incontrano i batteri in un tessuto, rilasciano citochine che inducono una risposta infiammatoria. Queste citochine agiscono su altre cellule del sistema immunitario reclutandole nel sito di infezione e potenziando le loro attività. Inoltre, queste citochine agiscono sulle cellule endoteliali della parete dei vasi sanguigni per:
Aumentare la loro permeabilità, consentendo al fluido e alle proteine in esso contenute e ai globuli bianchi di penetrare nel tessuto
10
Le donne con infezioni del tratto urinario causate da Eschericchia coli sono generalmente trattate con un ciclo di antibiotici. Una complicanza comune in seguito al trattamento antibiotico è l'insorgenza di un'infezione vaginale da lievito causata da Candida albicans, un organismo normalmente presente in quantità esigue nel tratto vaginale umano. Questa complicazione si verifica perché:
Gli antibiotici uccidono molti degli organismi commensali presenti nel tratto riproduttivo, consentendo la crescita eccessiva della Candida albicans
11
I “pattern recognition receptors” sulle cellule del sistema immunitario innato sono codificati geneticamente, il che significa che le loro sequenze e specificità sono determinate prima dello sviluppo dell'individuo. Al contrario, i recettori dell'antigene dei linfociti B e T derivano da un processo di riarrangiamento genico “casuale” che si verifica in modo diverso in ciascun linfocita man mano che l’organismo si sviluppa. Un potenziale problema implicato dal processo casuale che genera i recettori per l'antigene dei linfociti T e B è la possibilità che:
Alcuni recettori per l’antigene possano riconoscere le molecole dell'individuo in cui si sono sviluppati, causando autoimmunità
12
Il nostro sistema immunitario uccide tutte le categorie di microbi che tentano di colonizzare il nostro corpo.
False
13
Quale tra le seguenti proteine adattatrici partecipa alla via di attivazione indotta a valle di TLR3 o TLR4 che culmina nella sintesi di interferoni di tipo I?
TRIF
14
Alcuni “pattern recognition receptors” (PRR) riconoscono gli acidi nucleici. Poiché le nostre cellule contengono RNA e DNA, l'attivazione delle vie immunitarie innate da parte di questi PRR deve basarsi su criteri aggiuntivi oltre il semplice riconoscimento degli acidi nucleici. Tali criteri aggiuntivi che consentono alle cellule di discriminare gli acidi nucleici “self” da quelli estranei includono tutto quanto segue, TRANNE:
La presenza di residui di adenosina nell'RNA virale
15
Molti “NOD-like receptors” (NLR) diversi possono portare alla formazione di un inflammasoma e, di conseguenza, all'attivazione della caspasi-1. La ragione dell’apparente ridondanza è che:
Ogni NLR riconosce ligandi diversi ed è quindi attivato da agenti patogeni diversi
16
La stimolazione dei TLR che risiedono nelle membrane endosomiali induce la produzione di citochine diverse da quelle prodotte dalla stimolazione dei TLR espressi sulla membrana plasmatica. In parte, questa distinzione si basa sulla presenza di proteine adattatrici differenti utilizzate dai TLR endosomiali, che portano all'attivazione degli “Interferon regulatory factors (IRF). La risposta citochinica che ne consegue è caratterizzata dalla produzione di:
Interferone di tipo I (citochina antivirale)
17
Associa ciascun Toll-like receptor (TLR) con il suo ligando:
TLR9-Sequenze CpG non metilate di DNA
18
Associa ciascun Toll-like receptor (TLR) con il suo ligando:
TLR5-Flagellina
19
Associa ciascun Toll-like receptor (TLR) con il suo ligando:
TLR3-dsRNA
20
Associa ciascun Toll-like receptor (TLR) con il suo ligando:
TLR4-LPS
21
Lo shock settico è una risposta grave, spesso fatale, nei confronti di un'infezione che raggiunge il circolo sanguigno. Questa risposta può essere suscitata nei topi mediante iniezione endovenosa di lipopolisaccaride (LPS) batterico. Esistono tuttavia dei ceppi di topo resistenti allo shock indotto da LPS. Uno di questi ceppi è rappresentato dai topi in cui il TLR4 non è funzionale. Quale fra i seguenti ceppi di topi potrebbe rappresentare un altro esempio di ceppo resistente allo shock settico indotto da LPS?
Topi con deficit del recettore del TNF-alfa
22
È stato dimostrato che tutti i “Toll-like receptors” (TLR) dei mammiferi si legano direttamente ai prodotti microbici.
False
23
I sensori citoplasmatici degli acidi nucleici virali, chiamati “RIG-like receptors” (RLR), hanno nella loro struttura dei domini che legano:
l'RNA virale
24
I “C-type lectin receptors” (CLR) sono una grande famiglia di “pattern recognition receptors” (PRR) accumunati dall’avere nella loro struttura dei domini in grado di riconoscere un’ampia varietà di:
carboidrati
25
I recettori delle citochine della superfamiglia dell'ematopoietina attivano percorsi di segnalazione che iniziano con le chinasi JAK e portano all'attivazione dei fattori di trascrizione della famiglia STAT. In questa superfamiglia di recettori per le citochine, ogni subunità recettoriale con funzione di trasduzione si lega a una specifica JAK chinasi (uno dei quattro membri) e ciascun complesso del recettore di solito attiva un omodimero principale di STAT (uno dei sette). La specificità per l'attivazione di un dato omodimero STAT da parte di ciascun recettore è determinata:
Dalla sequenza amminoacidica che circonda la tirosina fosforilata sulla coda citoplasmatica di ciascuna subunità del recettore con capacità di segnalazione
26
I pazienti con infezioni ricorrenti di Neisseria meningitidis, un patogeno batterico extracellulare che causa la meningite, sono stati studiati per determinare la causa della loro immunodeficienza. È stato riscontrato che un sottogruppo di questi pazienti presenta difetti nell'attivazione del complemento sulla superficie batterica, un processo che per questo batterio è dominato dall'attivazione della via alternativa con deposizione di C3b sulla superficie del patogeno. Quando i neutrofili di questi pazienti sono stati esaminati “in vitro”, sono stati ottenuti i risultati riportati nella figura sottostante.
Il fattore P (properdina)
27
CD21 (CR1) è un recettore espresso sui linfociti B che lega il fattore del complemento C3dg (un prodotto di degradazione di C3) e funge da corecettore per aumentarne la segnalazione e innescare una risposta anticorpale più forte.
True
28
Le vie classica e lectinica di attivazione del complemento convergono nella fase di attivazione del C3. Tuttavia, le fasi iniziali di ciascun percorso utilizzano componenti proteici e meccanismi enzimatici che non hanno alcuna somiglianza tra loro
False
29
Esistono diversi meccanismi per la regolazione dell'attivazione del complemento al fine di limitare il potenziale danno causato dalla deposizione del complemento sulle cellule dell’organismo ospite o da quello causato dall'attivazione spontanea delle proteine del complemento nel plasma. I difetti genetici a carico dei geni che regolano questi meccanismi spesso portano a malattie infiammatorie croniche, ma in alcuni casi possono portare paradossalmente ad una maggiore suscettibilità alle infezioni batteriche. Quest'ultimo esito può verificarsi perché:
L'attivazione incontrollata del complemento porta all'esaurimento delle proteine del complemento nel siero
30
Una forma di anemia si verifica quando gli individui hanno un difetto del gene PIGA che codifica per un enzima coinvolto nella produzione del glicosil fosfatidil inositolo (GPI). Il GPI è necessario affinché talune proteine ancorandosi ad esso rimangano ancorate alla membrana plasmatica. Una di queste proteine che si lega al GPI è DAF o CD55. Gli individui con difetto del gene PIGA diventano anemici perché:
DAF o CD55 è una proteina inibitoria del complemento che inattiva qualsiasi convertasi C3 che può formarsi sulle superfici delle cellule ospiti
31
Sebbene la cascata del complemento possa essere avviata dalla presenza di anticorpi legati alla superficie di un agente patogeno, l'attivazione del complemento è generalmente considerata una risposta immunitaria innata. Questo perché:
Due delle tre vie per l'attivazione del complemento sono avviate da molecole di riconoscimento prodotte costitutivamente che interagiscono direttamente con le superfici microbiche
32
La formazione della C3 convertasi è un passaggio chiave in tutte e tre le vie di attivazione del complemento. Questo enzima scinde il C3 presente nel plasma sanguigno in due frammenti, portando uno di questi frammenti, il C3b, ad esporre il suo gruppo tioestere reattivo. Il C3b così attivato è potenzialmente dannoso per l'organismo, poiché si potrebbe attaccare covalentemente a una sua cellula, piuttosto che alla superficie di un agente patogeno. Questa possibilità è in gran parte evitata da:
La rapida idrolisi del C3b attivo in soluzione, con conseguente inattivazione
33
La via classica del complemento è iniziata dal legame di C1q alla superficie di un agente patogeno. Il C1q si lega agli anticorpi IgM o IgG che sono legati alla superficie del patogeno. In che modo la capacità di C1q di legare le IgM contribuisce a risposte immunitarie rapide e innate piuttosto che a risposte lente e adattative?
Gli anticorpi “naturali” che si legano a molti agenti patogeni microbici sono prevalentemente IgM e vengono prodotti prima dell'esposizione al patogeno
34
Le chemochine sono piccole molecole chemiotattiche prodotte da cellule epiteliali, macrofagi tissutali e cellule endoteliali in risposta a infezioni o lesioni. Le chemochine possono differire leggermente nella sequenza e nella struttura proteica, ma tutte agiscono per reclutare sia monociti che neutrofili dal sangue.
False
35
Anche quando la cascata del complemento non riesce a procedere oltre la generazione della C3 convertasi, l'attivazione del complemento è efficace nell'indurre l'assorbimento e la distruzione del patogeno. Questo processo di protezione immunitaria è mediato:
Dal coinvolgimento dei fagociti che esprimendo recettori per C3b e per i suoi prodotti di scissione esercitano la fagocitosi opsonizzata del patogeno
36
Le cellule presentanti l’antigene note come cellule di Langerhans, sono presenti nella pelle e esprimono livelli molto elevati del “NOD like receptor” NLRP3. È noto che il trattamento di queste cellule con la tossina poriforme dello Staphylococcus aureus provoca l'efflusso di ioni potassio (K+) dalle cellule. Per indagare se questo segnale possa indurre la secrezione di IL-1 (una citochina infiammatoria) da parte delle cellule di Langerhans, è stato eseguito il seguente studio (vedi Figura sottostante):
Solo i batteri vivi di Staphylococcus aureus attivano un TLR oltre al NLRP3.
37
La lectina legante il mannosio (MBL) e le ficoline sono le due classi di proteine che possono avviare la via lectinica di attivazione del complemento. Queste proteine sono selettive per l'attivazione del complemento sulle superfici dei patogeni microbici piuttosto che delle cellule dell’ospiti perché:
Si legano solo alle catene laterali dei carboidrati e alle modificazioni degli oligosaccaridi presenti sulle superfici dei patogeni ma non sulle membrane delle cellule ospiti
38
L’espressione di quale dei seguenti geni NON è regolata dal class I transactivator (CITA)?
HLA-G
39
Il locus MHC comprende un gran numero di geni che coprono oltre quattro milioni di bp di DNA. Questi includono molti geni codificanti proteine coinvolte nell'elaborazione e nella presentazione dell'antigene, così come i recettori riconosciuti dai linfociti T non convenzionali e dalle cellule natural killer (NK). Inoltre, il locus MHC comprende geni senza alcuna funzione immunitaria.
True
40
Tutti gli individui della stessa specie presentano lo stesso allele dei geni MHC.
False
41
Tutte le affermazioni seguenti riguardo CITA e CIITA sono vere, tranne una. Quale?
La sua espressione è indotta dalla stimolazione con interferone di tipo I
42
La risposta immunitaria innata e la produzione di anticorpi non sono generalmente efficaci nell'eliminare le infezioni ad opera di agenti patogeni che si replicano all'interno delle cellule. L'evoluzione dei linfociti T ha fornito alla risposta immunitaria un mezzo per "vedere" le infezioni intracellulari grazie alla capacità dei linfociti T di:
Riconoscere i peptidi derivati dal patogeno intracellulare sulle molecole MHC espresse sulla superficie della cellula infetta
43
Mentre le molecole MHC di classe I si trovano espresse su tutte le cellule nucleate dell’organismo, le molecole MHC di classe II sono generalmente espresse solo su un insieme molto limitato di tipi cellulari che fungono da cellule presentanti l’antigene. Questo perché:
I linfociti T CD4 generalmente secernono citochine che agiscono sui macrofagi e sui linfociti B
44
I geni MHC sono i geni più polimorfici del genoma umano. Ciò significa che, all'interno della popolazione, pochi individui condividono esattamente le stesse sequenze per tutte le loro proteine MHC. Quale risultato deleterio potrebbe verificarsi se tutti gli esseri umani condividessero esattamente la stessa sequenza per le loro proteine MHC?
Gli agenti patogeni potrebbero sfuggire al riconoscimento da parte del sistema immunitario a causa di mutazioni che impediscano il legame di peptidi derivati dai loro antigeni alle tasche delle proteine MHC
45
Il virus dell’epatite C (HCV) infetta gli epatociti, che sono cellule non immunitarie del fegato. Attualmente, i pazienti con infezioni croniche da epatite C sono trattati con somministrazioni ripetute di interferone di tipo I, prevalentemente interferone α. Una conseguenza di questo trattamento che potrebbe aiutare il sistema immunitario del paziente a eliminare l’infezione dovuta all’HCV è:
L’aumento dei livelli di espressione di MHC di classe I sugli epatociti
46
Ci sono molte variazioni alleliche di ciascuno dei geni MHC di classe I e classe II. Quale termine descrive meglio l'espressione degli alleli MHC?
Codominante
47
Durante la sintesi e l’assemblaggio delle molecole MHC di classe I nel reticolo endoplasmatico (ER), avviene un processo di “editing” del peptide che verrà presentato nella tasca. A tal fine, la molecola MHC di classe I appena sintetizzata viene mantenuta in uno stato ricettivo per il peptide grazie al legame con il complesso calreticulina: ERp57: tapasina. Il processo di “editing” del peptide assicura che le molecole MHC di classe I che raggiungono la superficie cellulare abbiano all’interno della loro tasca un peptide legato stabilmente. Questo processo è importante per la risposta immunitaria perché:
Impedisce che le molecole MHC di classe I, una volta raggiunta la membrana cellulare, possano legare nuovi peptidi presenti nell’ambiente extracellulare
48
Le infezioni virali inducono la produzione di interferoni che agiscono sulle cellule infette per migliorarne il loro riconoscimento da parte dei linfociti T citotossici CD8-positivi. Per contrastare questi meccanismi, i virus spesso codificano proteine che interferiscono con l'elaborazione e la presentazione dell'antigene. In un esperimento, le cellule infettate dal virus X vengono trattate con interferone e confrontate con cellule non infette trattate allo stesso modo.
Quando i proteasomi delle due popolazioni cellulari vengono isolati e le loro attività enzimatiche vengono confrontate si osservano differenze tra gli amminoacidi che vengono riconosciuti preferenzialmente per operare la scissione dei peptidi. I dati sperimentali sono mostrati dati nella figura seguente.
La sostituzione delle subunità costitutive del proteasoma con subunità dell'immunoproteasoma nella cellula infetta
49
Alcuni virus hanno meccanismi per reprimere l'espressione della proteina MHC di classe I sulla superficie delle cellule in cui il virus si sta replicando. Questa strategia di evasione immunitaria potrebbe impedire ai linfociti T citotossici CD8-positivi effettrori di riconoscere e uccidere le cellule infettate dal virus. Questa strategia di evasione immunitaria impedisce anche l'attivazione iniziale (priming) dei linfociti T CD8-positivi virus-specifici?
No, perché le cellule dendritiche fagociterebbero cellule infette e peptidi virali per attivare i linfociti T CD8-positivi mediante presentazione incrociata (cross-presentazione)
50
L'editing del peptide è un processo importante nella presentazione dell'antigene per entrambe le vie MHC di classe I e MHC di classe II, poiché guida la presentazione preferenziale di peptidi che leghino la tasca con alta affinità. Per l'editing del peptide nella via MHC di classe II, HLA-DM gioca un ruolo chiave. In assenza di HLA-DM:
Le molecole MHC di classe II si spostano verso la superficie cellulare con CLIP nei loro siti di legame
51
Quando i macrofagi nel polmone vengono infettati da un batterio intracellulare, come il Mycobacterium tuberculosis, vengono attivati dalle interazioni dei loro pattern recognition receptors (PRRs) con il microbo. Questi macrofagi attivati quindi:
Up-regolano le molecole MHC di classe II e B7 per amplificare le risposte dei linfocitit T CD4 nel polmone
52
Tre principali tipi di cellule - cellule dendritiche, macrofagi e linfociti B - presentano peptidi legati alle molecole MHC di classe II per il riconoscimento da parte dei linfociti T CD4. In generale, questi peptidi derivano da proteine o agenti patogeni internalizzati dalla cellula per endocitosi, fagocitosi o macropinocitosi. Sulla base di queste vie di internalizzazione dell'antigene, alcuni degli enzimi che degradano le proteine per generare peptidi per la presentazione attraverso le molecole MHC di classe II sono:
Cisteina proteasi come le catepsine che funzionano a pH acido
53
Una volta espressa sulla superficie cellulare, una proteina MHC rimane stabilmente associata al suo peptide per diversi giorni. Questo comportamento è importante perché:
Previene gli scambi di peptidi sulla superficie cellulare, assicurando che i complessi peptide:MHC siano indicatori affidabili delle proteine presenti all'interno della cellula
54
Il sistema immunitario adattativo ha sviluppato una strategia per monitorare le proteine sintetizzate praticamente in qualsiasi cellula del corpo, impedendo così agli agenti patogeni di "nascondersi" alla risposta immunitaria adottando uno stile di vita intracellulare. Per fare ciò, il sistema immunitario:
Ha cooptato il sistema ubiquitina-proteasoma utilizzato dalla cellula per il turnover proteico
55
La E3-ubiquitina ligasi MARCH-1 è espressa nei linfociti B, nelle cellule dendritiche e nei macrofagi. Una strategia di fuga dalla risposta immunitaria messa in atto da alcuni agenti patogeni prevede la messa a punto di un sistema per interferire con la via regolata da MARCH-1. In questa strategia, i patogeni codificano:
Una proteina che imita MARCH-1 e funziona in modo simile
56
Soggetti che presentano difetti nelle vie biochimiche necessarie per caricare i peptidi sulle molecole MHC mostrano una suscettibilità notevolmente aumentata alle infezioni virali. L’esame delle molecole MHC presenti sulla superficie delle cellule si questi individui mostrerebbe:
Livelli molto bassi di proteine MHC espresse sulla superficie cellulare
57
La catena invariante, Ii, ha una sola funzione nella via di presentazione dell'antigene attraverso le molecole MHC di classe II. Questa funzione implica che la proteina Ii occupi il sito di legame del peptide di ciascuna MHC di classe II appena sintetizzata, impedendone così di legare peptidi o proteine mal ripiegate nel reticolo endoplasmatico.
False
58
L'espressione sulla superficie cellulare delle molecole MHC di classe I dipende dalla presenza all’interno della cellula di un'abbondante fonte di peptidi derivati da agenti patogeni. Pertanto, nelle cellule non infette, quasi tutte le proteine MHC di classe I sono degradate e non raggiungono mai la superficie cellulare.
False
59
Le molecole MHC di classe I generalmente legano peptidi di 8-11 amminoacidi. Ogni variante allelica ha preferenze per peptidi che abbiano particolari amminoacidi nelle posizioni chiave, dette siti di ancoraggio alla tasca; tuttavia, tale variante allelica non legherà tutti i possibili peptidi contenenti i corretti residui di ancoraggio.
True
60
Con l'avanzare dell'età, il nostro timo si restringe, o si atrofizza, mediante un processo chiamato involuzione timica. Tuttavia, l'immunità mediata dai linfociti T è ancora funzionale nella vecchiaia. Il numero di linfociti T nella periferia rimane infatti costante nonostante il mancato apporto derivante dalla maturazione ed educazione di nuovi linfociti T nel timo. Perché:
l linfociti T esistenti in periferia si auto-rinnovano per divisione cellulare e sono longevi
61
Una caratteristica sorprendente delle interazioni del TCR con i complessi peptide:MHC è che i residui degli aminoacidi che costituiscono la proteina MHC sono importanti per determinare la forza di legame del TCR quanto lo sono i residui di aminoacidi presenti nel peptide derivato dal patogeno. Questa caratteristica è in contrasto con il riconoscimento dell'antigene da parte degli anticorpi, che è un'interazione diretta indipendente da altre proteine dell'ospite. Considerando le differenze tra la funzione dei linfociti T rispetto a quella degli anticorpi, il fatto che i TCR riconoscano i componenti sia dell'MHC che del peptide legato è importante per:
Garantire che i TCR si concentrino sul riconoscimento degli antigeni associati alle cellule ospiti e non su quelli che sono liberi in soluzione
62
I TCR αβ sono proteine di membrana composte da due polipeptidi legati tra loro da un legame disolfuro. Entrambi i componenti polipeptidici del TCR αβ sono membri della superfamiglia delle immunoglobuline e ciascuno dei loro domini condivide la somiglianza strutturale con i domini delle proteine che compongono gli anticorpi. Tuttavia, a causa delle funzioni differenti che svolgono i TCR rispetto agli anticorpi, l'organizzazione complessiva della struttura del TCR non è la stessa di un anticorpo. Nella figura sottostante viene mostrato lo schema di un TCR αβ. La rappresentazione però non è corretta; descrivi tre caratteristiche che non rispecchiano la vera struttura di un TCR αβ.
1. Sia la catena α che quella β di ciascun TCR sono formati da un solo dominio della regione V e un solo dominio della regione C 2. I TCR αβ hanno un legame disolfuro nella regione iuxtamembrana, tra due cisteine situate dopo il dominio C-terminale dei singoli domini Cα e Cβ. 3. I TCR αβ hanno solo un sito di legame per l'antigene (cioè, peptide:MHC)
63
Quale dei seguenti rappresenta il primo stadio del riarrangiamento genico del recettore dei linfociti T α:β?
Dβ→Jβ
64
While B cells and T cells differ markedly in their functions during an immune response, the two lymphocyte subsets share the enzymatic machinery and overall scheme for generating antigen receptor diversity. This is because:
B cells and T cells both need enormous antigen receptor diversity to provide protection against the diversity of pathogens.
65
Il TCR e il BCR sono complessi recettoriali multi-subunità. Le subunità di segnalazione di ciascun complesso recettoriale sono necessarie per il trasporto sulla superficie cellulare delle subunità del recettore che legano il ligando. Quale tra le seguenti è una possibile ragione alla base di questo rigoroso controllo dell’espressione sulla superficie cellulare delle subunità del recettore che legano il ligando?
Per prevenire l'espressione sulla superficie cellulare di recettori che legheranno il ligando ma non riusciranno a trasdurre segnali all’interno della cellula
66
Il locus della catena β del recettore dei linfociti T può subire riarrangiamenti genici successivi nel caso di un riarrangiamenti V(D)J iniziale non produttivo. Quali aspetti del locus TCRβ rendono possibile questo fenomeno?
Ci sono due serie di segmenti genici D, J e C a valle del cluster di segmenti genici V
67
The figure below shows the germ-line configuration of three V gene segments (#1, 2, 3), and two J gene segments (#4, 5).
Which of the choices below represents a DNA configuration that would result from V-to-J recombination?
The V-5 gene segment in this diagram is downstream of the J gene segments. Recombination to bring V-5 together with J-3 will result in an inversion of the intervening sequences, as depicted. l'immagine dove non ci sono più le regioni RSS
68
Il sistema immunitario adattativo utilizza strategie molteplici per generare diversità nella nostra capacità di montare risposte verso una vasta gamma di microrganismi infettivi. Queste strategie includono la generazione di un vasto repertorio di recettori per l'antigene dei linfociti B e T, nonché il polimorfismo dei geni MHC.
Il polimorfismo dei geni MHC differisce dalla diversità dei recettori per l'antigene dei linfociti in quanto:
Crea diversità tra individui nella popolazione piuttosto che all'interno di un singolo individuo
69
Alcuni linfociti T esprimono recettori TCR γδ piuttosto che TCR αβ. L'organizzazione del locus α e del locus δ aiuta a garantire che ogni linfocita T non possa esprimere entrambi i tipi di TCR. Il meccanismo responsabile di questa impossibilità è che:
Il riarrangiamento di un gene α del TCR elimina il locus δ su quell'allele
70
Le “recombination signal sequences” (RSS) sono sequenze conservate di eptameri e nonameri che fiancheggiano i segmenti V, J e D che subiscono la ricombinazione per generare l'esone codificante la regione V finale delle catene dei recettori per l’antigene dei linfociti T (TCR). Alcune RSS hanno spaziatori a 12 nucleotidi tra l'eptamero e il nonamero, e altre hanno spaziatori a 23 nucleotidi. La presenza di sequenze RSS in queste due forme differenti è funzionale a:
Garantire il corretto assemblaggio dei segmenti genici in modo che un segmento V si ricombini con un segmento D e non con un altro V, ad esempio
71
Lo sviluppo dei linfociti T nel timo condivide alcune somiglianze con una “pipeline” (tubatura). Quando nuove cellule progenitrici entrano nel timo, i timociti più maturi vengono espulsi dal timo per entrare in circolo mediante un processo passivo.
False
72
Le cellule progenitrici che migrano dal midollo osseo al timo non sono ancora programmate a maturare in cellule T. Questo “commitment” a cellule T si verifica a seguito di segnali che le cellule progenitrice ricevono dalle cellule epiteliali del timo.
True
73
Le immunodeficienze primarie possono derivare da difetti in quasi tutti i componenti della risposta immunitaria. Tuttavia, le forme più gravi di immunodeficienza si verificano quando i linfociti T sono assenti o non funzionanti. Un individuo che presenta un numero normale di linfociti B ma l'assenza di linfociti T potrebbe avere un difetto a carico:
Delle cellule stromali timiche
74
Le molecole MHC di classe II espresse sulla superficie delle cellule epiteliali timiche della corticale normalmente hanno un ampio repertorio di peptidi diversi ad esse legati. Ingegnerizzando un costrutto che fonde la proteina MHC di classe II in una singola sequenza peptidica ed esprimendo questo costrutto in cellule epiteliali timiche della corticale chemanchino dei geni endogeni per l’MHC di classe II, è possibile generare un ceppo di topi in cui tutte le proteine MHC di classe II espresse su tutte le cellule epiteliali timiche della corticale presentino lo stesso peptide. Questi topi sono spesso indicati come topi "single-peptide". L'esame dei linfociti T che si sviluppano in questi topi mostrerebbe probabilmente:
Una significativa riduzione del numero di linfociti T CD4 maturi
75
Quali risultati pensate debba dare l’analisi dei timociti di topi in cui manca totalmente l’espressione delle molecole MHC di classe I e di classe II nel timo?
Un blocco nello sviluppo dei linfociti T allo stadio doppio positivo CD4+CD8+
76
AIRE è un regolatore trascrizionale che promuove l'espressione di alcune proteine “tessuto-specifiche” nelle cellule epiteliali timiche. Ciò fornisce un mezzo per indurre la tolleranza centrale dei linfociti T in via di sviluppo verso questi antigeni. I pazienti con mutazioni inattivanti AIRE (una malattia nota come APECED) sviluppano una serie di sintomi, molti dei quali comportano un attacco autoimmune delle ghiandole esocrine.
Tuttavia, l'analisi di molti pazienti con APECED rivela che alcuni organi del corpo non vengono mai attaccati dai linfociti T autoimmuni, mentre altri organi, come appunto le ghiandole esocrine, si trovano comunemente distrutti. Questa risposta autoimmune mirata contro un sottoinsieme di tessuti nei pazienti APECED indica che:
AIRE probabilmente regola l’espressione, nelle cellule epiteliali timiche, dei geni espressi in questo sottoinsieme di tessuti, ma non di quelli espressi in altri tessuti
77
Le proteine che si trovano nella circolazione viaggiano in tutto il corpo, compreso il timo. Un esempio è l'albumina sierica. I linfociti T con TCR specifici per i peptidi dell'albumina sierica umana legati alle molecole MHC di classe II che si potrebbero generare nel timo sarebbero probabilmente:
Selezionati negativamente nel timo e quindi eliminati dal repertorio dei linfociti T
78
È possibile identificare due linee distinte di linfociti T in base alla loro espressione di TCRαβ o TCR γδ. Una carenza del recettore di segnalazione Notch1 comporta:
Una perdita di cellule T sia γδ che αβ
79
Sono state identificate due linee di topi (Mutant-1 e Mutant-2) che portano una diversa mutazione genica, ognuna delle quali causa un difetto nello sviluppo dei linfociti T. Le sottopopolazioni di timociti trovati in ciascuna linea di topi sono mostrate nella Figura 1 (analisi di citometria a flusso).
Per identificare i possibili difetti in ciascuna linea di topi, vengono realizzati una serie di esperimenti che utilizzano le “chimere”. Gli esperimenti di questo tipo consistono: i) nell’irradiare il ceppo di topo definito “ricevente” in modo che esso non possegga più cellule ematopoietiche; ii) prelevare il midollo osseo del ceppo di topi "donatori" e iniettarlo nel topo “ricevente”, che in questo modo viene “ricostituito con le cellule ematopoietiche del “donatore”. In questa procedura, le chimere risultanti hanno cellule ematopoietiche derivate al 100% dal ceppo donatore mentre tutte le altre cellule e tessuti derivano dal ceppo ricevente. Nella Figura 2 sono mostrati i profili dei timociti delle diverse chimere. L’indicazione nella parte superiore di ogni grafico di citometria a flusso si riferisce a "midollo osseo donatore ➔ricevente":
Th-POK
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I pazienti con difetti genetici che determinano l'incapacità di produrre la proteina del canale del calcio ORAI1 o la proteina STIM1 che è un sensore del calcio nel reticolo endoplasmatico, manifestano chiari sintomi da immunodeficienza. Quale farmaco immunosoppressivo potrebbe mimare più da vicino queste immunodeficienze primarie?
Ciclosporina A, un inibitore della calcineurina
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L'attivazione dei linfociti porta a una robusta proliferazione e al differenziamento in cellule effettrici. Le richieste metaboliche di questi processi sono soddisfatte, in parte, dalla sovraregolazione degli enzimi glicolitici e dei trasportatori di nutrienti sulla membrana del linfocita attivato. Un intermedio chiave nella via di segnalazione che porta ad un aumentato metabolismo del glucosio in seguito alla stimolazione del recettore dell'antigene è:
Il fosfatidilinositolo, PIP3
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I linfociti T “naive” isolati e purificati da un topo transgenico per un determinato TCR rappresentano una popolazione omogenea di cellule con specificità per un singolo complesso peptide:MHC. Questo specifico complesso peptide:MHC può essere a sua volta purificato e organizzato in complessi tetramerici che possono essere utilizzati in laboratorio come reagenti. Quando i linfociti T “naive” dei topi transgenici per il TCR vengono stimolati con il loro "antigene" utilizzando questi tetrameri peptide:MHC, cominciano ad attivarsi. Tuttavia, questi linfociti non riescono a dare una risposta proliferativa robusta e la maggior parte di loro muore dopo 3-4 giorni di coltura. La proliferazione e la sopravvivenza dei linfociti T potrebbero essere notevolmente aumentate con l'aggiunta in coltura di quale altro reagente?
Molecole B7 che leghino il CD28
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Quando i linfociti T vengono attivati dal riconoscimento dei complessi peptide:MHC sulle cellule dendritiche nel linfonodo, aumentano l’espressione del recettore CD69. Per i linfociti T che esprimono un dato TCR, la forza iniziale del segnale a valle di tale recettore varia a seconda del numero di complessi peptide:MHC presenti sulle cellule dendritiche e con cui i TCR possono interagire, o a seconda dell'affinità con cui il TCR si lega ai complessi peptide:MHC. Di conseguenza, i linfociti T stimolati con segnali a valle del TCR più forti manterranno un'espressione elevata di CD69 per uno o due giorni in più rispetto a quei linfociti T stimolati con segnali a valle del TCR più deboli. Pertanto, è probabile che questi ultimi linfociti T:
Escano dal linfonodo 1-2 giorni prima dei linfociti T che ricevono segnali più forti a valle del TCR
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Il farmaco immunosoppressivo rapamicina agisce inibendo mTOR. Quando i linfociti T attivati coltivati “in vitro” vengono trattati con rapamicina, mostrano una proliferazione notevolmente ridotta e si accumulano in numero molto inferiore rispetto ai linfociti non trattati. Questo accade perché:
La rapamicina inibisce l'aumento della sintesi di lipidi e proteine
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Le proteine di segnalazione dei recettori del sistema immunitario, come la catena 𝜁 e le subunità del CD3 nel complesso recettoriale del TCR, hanno nelle loro code citoplasmatiche dei motivi ITAM conservati. Quando completamente fosforilata, la sequenza ITAM recluta una tirosina chinasi che presenta domini SH2 in tandem all'estremità ammino-terminale. Le chinasi contenenti questi domini non si legano alle sequenze di altre proteine, anche se contengono una tirosina fosforilata. Perché?
L'affinità di un singolo dominio SH2 all'interno di queste chinasi per una sequenza fosforilata in tirosina è troppo bassa per un legame efficiente
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Dopo la stimolazione del TCR, viene attivata la piccola GTPasi Ras. L'attivazione di Ras è indotta dal fattore di scambio del GTP (GEF) con Ras, RasGRP. Sia Ras che RasGRP sono espressi costitutivamente nei linfociti T a riposo. Il motivo per cui l'attivazione di Ras è indotta solo dopo la stimolazione del TCR è:
Il reclutamento di RasGRP alla membrana plasmatica richiede la stimolazione del TCR
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Le vie di segnalazione a valle del recettore dell’antigene dei linfociti sono avviate dall'azione di una chinasi della famiglia Src. Nei linfociti T, la Src-chinasi predominante è Lck. Nei linfociti T a riposo, Lck è mantenuta in uno stato inattivo da interazioni allosteriche che coinvolgono più domini dell'enzima. Quando i linfociti T vengono trattati con una piccola molecola inibitrice della tirosina chinasi Csk, la segnalazione del TCR viene avviata anche in assenza di un ligando che stimoli il TCR. Ciò si verifica perché:
Csk fosforila la tirosina che si trova al C-terminale di Lck e che svolge una funzione di regolazione negativa
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Quali tra i seguenti tipi cellulari contribuisce all'attivazione dei linfociti T “naive”?
cellule dendritiche
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La segnalazione a valle del TCR che porta all'attivazione di fattori di trascrizione dipende dall'enzima fosfolipasi-C-γ (PLC-γ). Il meccanismo con cui PLC-γ attiva più fattori di trascrizione è dovuto:
Alla generazione di due piccoli secondi messaggeri che agiscono su più proteine bersaglio nel linfocita T
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A differenza delle risposte immunitarie innate, le risposte immunitarie adattative vengono avviate negli organi linfoidi secondari. Tuttavia, la risposta immunitaria innata che si attiva inseguito ad un'infezione in un tessuto ha un ruolo fondamentale nell'indurre l’attivazione dei linfociti T nel linfonodo più vicino. Questo grazie al fatto che in seguito all’infezione le cellule dendritiche attivate migrano dal tessuto infetto verso il linfonodo.
True
91
Nella segnalazione del TCR, gli eventi più importanti a valle dell'attivazione di ZAP-70 sono l'attivazione di fattori di trascrizione che portano a nuova espressione genica.
False
92
Il diacil-glicerolo (DAG) è uno dei due prodotti generati quando la fospolipasi-C-γ (PLC-γ) scinde il fosfolipide di membrana, PIP2. Questo piccolo mediatore lipidico rimane associato alla membrana plasmatica e funziona per inibire la tirosina fosfatasi che rimuove i gruppi fosfato attivanti da ZAP-70 e dalla chinasi della famiglia Tec, ITK.
False
93
I linfociti T citotossici incapaci di produrre perforina sono meno difettosi nell'uccidere le cellule bersaglio rispetto a quelle prive di granzimi.
True
94
I ceppi “inbred” di topi spesso generano risposte a determinate infezioni che sono dominate da un particolare tipo di linfocita T CD4 effettore. Nel caso di topi Balb/c infettati con il protozoo intracellulare Leishmania major, viene suscitata una robusta risposta T CD4, che genera un gran numero di linfociti T specifici per la Leishmania major; tuttavia, questa risposta non elimina l'agente patogeno e i topi soccombono all'infezione. Una probabile spiegazione per questo fenomeno è che:
La risposta dei linfociti T CD4 produce citochine effettrici che non attivano i macrofagi
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Le principali famiglie di recettori delle cellule NK hanno membri che promuovono l'attivazione e altri che inviano segnali inibitori quando ingaggiati. La differenza tra recettori attivanti e inibitori risiede nella loro associazione con proteine accessorie che promuovono la segnalazione a valle, o nella loro capacità di reclutare e attivare rispettivamente le fosfatasi inibitorie.
True
96
Alcune molecole CD1 legano i glicosfingolipidi e sono riconosciute da un particolare tipo di cellule T note come cellule NKT invarianti (iNKT). La capacità di queste cellule T di riconoscere diversi costituenti glicolipidici di origine microbica quando sono legati a CD1d pone queste cellule nella categoria della "immunità innata". Inoltre, anche una caratteristica chiave dei TCR espressi sulle cellule iNKT le colloca nella categoria "immunità innata", nonostante questi TCR siano di tipo αβ e prodotti a seguito della ricombinazione V(D)J. Qual è questa caratteristica?
Le cellule iNKT hanno un repertorio di TCR molto ristretto, con la maggior parte delle cellule che utilizzano lo stesso riarrangiamento Vα-Jα
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Molti virus diversi codificano proteine che inibiscono l'espressione delle molecole MHC di classe I sulle celluleche infettano. Per contrastare questa strategia di evasione immunitaria che porta all'incapacità dei linfociti T CD8 di riconoscere i peptidi virali legati alle proteine MHC di classe I sulla superficie delle cellule infette, le cellule NK hanno:
Recettori inibitori che riconoscono le proteine MHC di classe I
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NKG2D è un recettore attivatorio espresso sulle cellule NK, sulle cellule T γδ e su alcune cellule T αβ citotossiche. Quando le cellule stressate o infettate aumentano l’espressione dei recettori che si legano e attivano le molecole NKG2D, le cellule stressate o infettate verranno uccise. Questo processo si basa sul fatto che le cellule stressate o infettate aumentino l’espressione di:
Le molecole MHC di classe Ib come MICA, MICB e RAET1
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Mentre le risposte immunitarie innate a tutti i tipi di infezioni inducono risposte infiammatorie locali dovute all'attivazione delle cellule endoteliali dei vasi sanguigni, altri aspetti della risposta innata differiscono a seconda della natura dell'agente patogeno che li ha indotti. Nel caso di infezioni intracellulari batteriche o protozoarie, le cellule dendritiche e i macrofagi residenti nei tessuti producono una citochina che stimola le cellule linfoidi innate (ILC) a produrre:
IFN-γ