Immuno pt2

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Un topo viene immunizzato con un singolo peptide di 9 amminoacidi derivato dal virus dell'influenza. Questo peptide si lega all'MHC di classe I e produce un epitopo (complesso peptide:MHC) riconosciuto da un piccolo numero di linfociti T CD8 “naive” nel topo. Il peptide è miscelato con oligonucleotidi CpG che sono ligandi per TLR9. Sorprendentemente, questo regime di immunizzazione genera una risposta effettrice dei linfociti T CD8 citotossici molto scarsa rispetto all'immunizzazione con una preparazione di virus dell'influenza ucciso dal calore, intatto e mescolato con oligonucleotidi CpG. La potente risposta citotossica al peptide osservata dopo l'immunizzazione con particelle virali intatte rispetto al solo peptide è dovuta a:

La presenza di epitopi riconosciuti dai linfociti T CD4 nel virus intatto

Gli eosinofili sono una popolazione di granulociti che normalmente si trova in circolo. Quando attivate, queste cellule secernono composti tossici che sono un componente chiave nell'eradicazione delle infezioni da parassiti elmintici. Gli eosinofili vengono reclutati nei siti di infezioni parassitarie da:

CCL11 prodotta dai linfociti T helper (Th)2

Dopo la loro attivazione, i linfociti T CD4 “naive” si differenziano in uno dei diversi tipi di linfociti T CD4 effettori. Questa scelta è determinata dal tipo di citochine a cui sono esposti i linfociti T durante la loro attivazione. A loro volta, le citochine prodotte rifletteranno la natura dell'agente patogeno infettante. Affinché questo sistema sia sufficientemente flessibile e consenta di poter produrre tutti i tipi di linfociti T CD4 effettori, ogni linfocita T CD4 “naive” deve:

esprimere tutte le proteine STAT

Diverse funzioni dei linfociti T effettori sono mediate da molecole espresse sulla superficie della cellula effettrice che interagiscono con i partner di legame sulle cellule bersaglio. Nel caso dell'interazione del CD40 ligando (L)-CD40, i linfociti T CD4 effettori esprimono il CD40L, che si lega al CD40 espresso sulle cellule bersaglio. Gli individui con una deficienza genetica nell'espressione del CD40L mostrano risposte anticorpali notevolmente ridotte, in particolare agli antigeni proteici che richiedono interazioni tra i linfociti CD4 helper follicolari (TFH) e i linfociti B. Un altro difetto atteso in questi individui è:

Una ridotta attivazione dei macrofagi da parte dei linfociti Th1

È stato scoperto che le cellule T che esprimono il TCR γδ riconoscono una diversità di ligandi, tra cui proteine derivate da agenti patogeni, peptidi self e molecole indotte dallo stress. Questo modello di riconoscimento dell'antigene mostra somiglianza con quello delle cellule iNKT, suggerendo che le cellule T γδ:

Condividano le caratteristiche delle cellule immunitarie sia innate che adattative

A differenza delle cellule T αβ, le cellule T γδ sono considerate cellule “innate-like”(simil-innate). Una caratteristica delle cellule T che porta alla loro classificazione come cellule simil-innate è:

Il fatto che migrino dal timo direttamente alle barriere superficiali come la mucosa e gli epiteli

Nei primi momenti successivi a un'infezione, l'esame dei linfociti T CD4 dei linfonodi che rispondono al patogeno mostrerebbe una popolazione eterogenea di cellule che rappresentano diversi tipi effettori. Allo stesso modo, le citochine prodotte da queste cellule includerebbero IFN-gamma, IL-4 e forse altre. Tuttavia, circa una settimana dopo, al picco della risposta dei linfociti T, la popolazione di linfociti T CD4 specifiche per il patogeno sarebbe ampiamente omogenea nella produzione di un singolo profilo di citochine caratteristiche di un determinato tipo di effettore. Questo cambiamento è dovuto a:

Aumentata differenziazione dei linfociti T CD4 appena attivati in un particolare di quelli effettori

Quando il loro TCR riconosce uno specifico complesso peptide:MHC su una cellula bersaglio, i linfociti T effettori citotossici producono anche citochine infiammatorie come IFN-γ e TNF-α. Un effetto di questa secrezione di citochine determina l’aumentare della capacità dei linfociti T effettori CD8 di riconoscere e uccidere altre cellule infette nelle vicinanze. Questa maggiore attività è dovuta:

All’induzione, mediata da IFN-γ di un aumento dell’espressione delle proteine MHC di classe I sulle cellule bersaglio

I linfociti T citotossici uccidono rapidamente le cellule bersaglio infette. Entro pochi minuti dall'interazione di un linfocita T citotossico con una cellula bersaglio, viene avviato il programma di apoptosi nella cellula bersaglio. Questa rapida attività è una conseguenza:

Dell'espressione e immagazzinamento di perforina e granzimi in granuli citotossici prima dell'incontro con la cellula bersaglio

Delle cellule T naive con recettori T autoreattivi possono essere trovate nella circolazione della maggior parte degli individui. Tuttavia, quando queste cellule entrano in un linfonodo dove si trovano le cellule dendritiche che presentano il loro ligando MHC:peptide-self, queste cellule T naive autorattive generalmente non riescono ad attivarsi per proliferare e differenziarsi in cellule T effettrici. Tuttavia, quando il recettore CTLA-4 viene specificamente inattivato tramite targeting genetico nelle cellule CD4 T FoxP3+, la tolleranza immunitaria fallisce e le cellule T autoreattive vengono attivate, proliferano e causano reazioni autoimmuni. Il meccanismo di tolleranza immunitaria con cui questo targeting genico interferisce si basa su _________.

le cellule Treg che competono per il legame con il B7 sulle cellule presentanti l'antigene e impediscono alle cellule T naive di ottenere la co-stimolazione attraverso il CD28

L'attivazione e la proliferazione delle cellule T naive, e la conseguente differenziazione delle cellule effettrici, sono eventi che si verificano nel corso di diversi giorni. Pertanto, vi è un significativo ritardo (circa una settimana) tra l'inizio dell'infezione e la generazione di una risposta protettiva delle cellule T. Questo lungo periodo di attesa comporta un rischio per la salute dell'ospite, ma è bilanciato dai vantaggi offerti dall’alta specializzazione delle cellule T effettrici. Ad esempio, la risposta delle cellule T generata da un'infezione virale nel polmone è nettamente diversa dalla risposta a un'infezione batterica extracellulare nello stesso tessuto. Qual è la caratteristica principale che contribuisce alla specializzazione delle cellule T effettrici?

l'espressione di diverse citochine e citotossine secrete da diverse sotto-popolazioni di cellule T effettrici

I topi infettati con il vaccinia virus rispondono all'infezione e eliminano il virus entro il dodicesimo giorno dopo l'infezione. In questo sistema, la rimozione del virus dipende dalle cellule T CD8 effettrici. Le cellule T CD8 effettrici producono una serie di molecole effettrici che sono importanti per l'uccisione delle cellule bersaglio. Una di queste è una proteina chiamata perforina, che è immagazzinata nei granuli citotossici nelle cellule T CD8 effettrici ed è necessaria per la funzione citolitica di questi granuli. L'analisi della risposta delle cellule T antivirali al vaccinia virus nei topi privi di perforina non ha rivelato alcun difetto, e entro il dodicesimo giorno dall'infezione, anche i topi privi di perforina avevano eliminato il virus. Qual è una spiegazione probabile per questa scoperta?

Le cellule T CD8 uccidono le cellule infettate utilizzando la via estrinseca dell'apoptosi mediata dalle interazioni Fas-FasL

L'infezione dei topi con il batterio patogeno Citrobacter rodentium provoca una risposta immunitaria protettiva nel tratto gastrointestinale. Questa risposta protettiva è caratterizzata da due onde sequenziali di produzione di IL-22, entrambe indotte da IL-23. La prima ondata di produzione di IL-22, che compare nella prima settimanapost-infezione, è probabilmente prodotta da:

Cellule ILC3 della lamina propria stimolate dall’IL-23 prodotta da cellule dendritiche

Le cellule linfoidi innate (ILC) sono cellule effettrici che generalmente risiedono nei tessuti barriera, come la pelle, l'intestino e il polmone. Queste cellule assomigliano molto ai vari tipi di linfociti T, ma mancano di un recettore per l'antigene delle cellule T (TCR). Invece, queste cellule producono le loro molecole effettrici in seguito alla stimolazione da parte di:

Citochine prodotte da altre cellule della risposta innata, come macrofagi o cellule dendritiche

Gli individui con deficit di cellule natural killer (NK) hanno suscettibilità alle infezioni da herpesvirus e altri virus a DNA, nonché da batteri intracellulari come i micobatteri che causano la tubercolosi. Il Mycobacterium tuberculosis è un patogeno che infetta i macrofagi e si replica nelle loro vescicole fagocitarie. Quale funzione effettrice delle cellule NK è probabilmente la più importante nel promuovere l'immunità al M. tuberculosis?

la produzione di IFN-γ

Diversi tipi di cellule linfoidi innate (ILC) condividono il pattern di produzione di citochine con i diversi tipi di cellule T. L'attività combinata delle cellule T e delle ILC correlatie è efficace nell'eradicazione delle infezioni patogene perché:

La risposta precoce delle ILC che risiedono nel sito di infezione è seguita dalla successiva risposta più robusta delle cellule T specifiche per il patogeno che migrano verso il sito di infezione

IL-23 è una citochina prodotta da macrofagi e cellule dendritiche in risposta a infezioni batteriche e fungine extracellulari. I topi con un difetto genetico nella produzione di IL-23 sono altamente suscettibili al batterio patogeno gastrointestinale Citrobacter rodentium. Pertanto, a differenza dei topi normali che eliminano l'infezione, i topi che non riescono a produrre IL-23 soccombono ai batteri e muoiono 1-2 settimane dopo l'infezione. Tuttavia, questa citochina non agisce direttamente sui batteri né funziona per reclutare i granulociti necessari per eliminare l'agente patogeno. Invece, IL-23:

Stimola la produzione di IL-17 e IL-22 da parte delle cellule ILC3

Lo sviluppo dei linfociti B non è variato nei topi che mancano della catena γ comune del recettore delle citochine (γ-c).

False

La generazione di una sequenza codificante completa per una catena pesante degli anticorpi comporta un processo di riarrangiamento del DNA che collega i segmenti dei geni V, D e J per formare l'esone che codifica per la regione V della catena pesante. Un tipo simile di riarrangiamento del DNA viene utilizzato anche per l'espressione simultanea di anticorpi IgM e IgD da parte dello stesso linfocita B.

False

La maggior parte dei geni eucariotici sono codificati in un insieme di esoni che vengono riuniti per formare una sequenza codificante contigua mediante il processo di splicing dell'mRNA. Al contrario, i geni delle immunoglobuline utilizzano la ricombinazione somatica di segmenti genici e non lo splicing dell'mRNA per generare l'mRNA finale che viene tradotto in proteina.

False

Ordina

4-2-5-3-1

I linfociti B autoreattivi possono essere eliminate dal repertorio in diversi stadi di maturazione dei linfociti B, comprese i linfociti B immaturi che sono già emigrati dal midollo osseo nella circolazione (linfociti B transizionali). Quest'ultima fase di induzione della tolleranza è critica perché:

Non tutti gli autoantigeni sono espressi o presenti nel midollo osseo durante lo sviluppo dei linfociti B

Lo sviluppo dei linfociti B nel midollo osseo è un processo intrinsecamente dispendioso. Quasi la metà dei linfociti pro-B prodotti morirà senza passare alla fase successiva dello sviluppo. Questa massiccia perdita di linfociti pro-B è dovuta a:

L'incapacità del linfocita pro-B di produrre una catena pesante completa

Which of the following options correctly describes a difference between the B-cell receptor and the T-cell receptor?

Expression of the B-cell receptor stops further light-chain rearrangement and enforces strict allelic exclusion, while expression of the T-cell receptor does not restrict further rearrangements of the alpha chain until there is signaling through peptide:MHC bindng, resulting in many T cells that express two different TCRα chains.

In rari casi, si possono trovare linfociti B che hanno due alleli della catena leggera delle immunoglobuline, entrambi riarrangiati in frame che possono codificare catene leggere funzionali. Tuttavia, sulla superficie del linfocita B, solo una delle due catene leggere viene rilevata come componente del BCR. Il motivo per cui queste cellule rare hanno due riarrangiamenti funzionali della catena leggera ma esprimono solo una delle due catene leggere come parte del BCR è che:

Una delle due catene leggere non forma un complesso stabile con la catena pesante espressa in questa cellula

I linfociti B-1 B sono considerati una componente della risposta immunitaria innata piuttosto che adattativa. Gli anticorpi prodotti dalle cellule B-1 B riconoscono generalmente gli antigeni polisaccaridici capsulari presenti su molti batteri e virus. Questi anticorpi sono considerati parte della risposta immunitaria innata perché:

Sono prodotti prima dell'esposizione all'agente patogeno

Un passaggio chiave nello sviluppo dei linfociti B è l'espressione delle proteine ricombinasi RAG-1 e RAG-2. L'up-regolazione di RAG-1 e RAG-2 nei linfociti pro-B precoci è indotta da:

i fattori di trascrizione specifici dei linfociti B E2A e EBF

La via classica del complemento è iniziata dal legame di C1q alla superficie di un agente patogeno. Il C1q si lega agli anticorpi IgM o IgG che sono legati alla superficie del patogeno. In che modo la capacità di C1q di legare le IgM contribuisce a risposte immunitarie rapide e innate piuttosto che a risposte lente e adattative?

Gli anticorpi “naturali” che si legano a molti agenti patogeni microbici sono prevalentemente IgM e vengono prodotti prima dell'esposizione al patogeno

Il recettore pre-B cell receptor (pre-BCR) fornisce un segnale importante che induce la transizione delle cellule pro-B alle cellule pre-B. Una caratteristica importante di questo recettore è che:

Segnala senza legarsi a un ligando extracellulare

La diversità anticorpale è generata da molteplici meccanismi, ciascuno dei quali contribuisce alla generazione di anticorpi con fino a 1018 diverse sequenze di amminoacidi nei loro siti di legame con l'antigene. Molti di questi meccanismi comportano cambiamenti nelle sequenze di DNA che codificano per le proteine della catena pesante e leggera dell'anticorpo. Un meccanismo che non si basa sulle modifiche al DNA all'interno dei loci genici delle catene pesanti e leggere delle immunoglobuline è, invece, dipendente da:

I contributi degli amminoacidi sia dalla catena pesante che dalla catena leggera per formare il sito di legame dell'antigene

Different individuals can have different numbers of functional V gene segments as well as different numbers of constant region genes. This type of genetic polymorphism between individuals indicates that:

The precise number of antibody gene segments in an individual is not important

Il co-recettore dei linfociti B, composto da CD19/CD21/CD81, è un recettore che si lega a frammenti del complemento come C3dg. Quando un antigene legato dal BCR su un linfocita B è stato anche marcato con C3dg, il corecettore delle cellule B viene stimolato insieme al BCR. La segnalazione tramite il corecettore:

Migliora la segnalazione del BCR reclutando e attivando PI3-chinasi

Un linfocita B circolante che non ha mai incontrato l'antigene esprime sulla superficie cellulare:

IgM e IgD

Quando messi in coltura in vitro, i linfociti B purificati che esprimono IgM possono essere indotti a passare alla produzione di IgE stimolandole con un anticorpo contro il CD40 (un anticorpo stimolatore) più la citochina IL-4. In un individuo che sta subendo una risposta immunitaria, questi segnali sarebbero normalmente forniti da:

Linfociti T helper follicolari nel focus primario

Un topo viene immunizzato con la proteina del tossoide tetanico (tossina inattivata) in adiuvante (una sostanza che potenzia la risposta immunitaria a un antigene con cui è miscelato, principalmente legandosi a pattern recognition receptors sulle cellule presentanti l'antigene che ne inducono l'attivazione). Una settimana dopo, l'intera popolazione di linfociti B splenici viene isolata dal topo e mescolata con linfociti CD4 TFH specifici per il tossoide tetanico più la proteina purificata del tossoide tetanico. Quattro giorni dopo, viene quantificato il numero totale di linfociti B nella coltura e il numero di linfociti B specifici per il tossoide tetanico e confrontate con la popolazione iniziale presente il giorno dell'isolamento dei linfociti B splenici dal topo. I risultati sono mostrati nella figura seguente: I linfociti B specifici per il tossoide tetanico sopravvivono e proliferano preferenzialmente perché:

Sono gli unici linfociti B che presentano il peptide del tetano alle cellule TFH

Una linea mutante di linfociti B viene esaminata mediante microscopia confocale dopo incubazione con un microbo patogeno riconosciuto dal BCR espresso da questi linfociti B. I linfociti B sono state colorati con anticorpi per visualizzare la localizzazione dell'actina polimerizzata e dei microtubuli. Come controllo, vengono esaminate dei linfociti B wild-type specifici per lo stesso microbo. I risultati sono mostrati nella figura sottostante, con i numeri che indicano la proporzione di cellule esaminate che mostrano ogni pattern di colorazione. Per identificare il difetto di segnalazione specifico in questi linfociti B mutanti, un saggio biochimico ragionevole sarebbe:

Determinare se la stimolazione del BCR dei linfociti B mutanti promuove lo scambio di GDP per GTP su cdc42

I linfociti B immaturi che esprimono il BCR di tipo IgM emigrano dal midollo osseo nella circolazione. Questo è un processo passivo di diffusione cellulare, che non richiede segnalazione attiva da parte del linfocita B.

False

A differenza della segnalazione a valle del TCR, la segnalazione a valle del BCR non è iniziata da una chinasi della famiglia Src che fosforila i residui di tirosina nei motivi ITAM delle subunità di segnalazione BCR.

False

La stimolazione del BCR e quella del TCR generalmente attivano moduli di segnalazione a valle simili, ma lo fanno utilizzando proteine di segnalazione correlate, ma non identiche. Dall'elenco seguente, associa ogni proteina dei linfociti B alla sua controparte dei linfociti T

4-3-5-2-1

I pazienti con la sindrome linfoproliferativa legata all'X mancano dell'espressione della piccola proteina adattatrice SAP, che si associa ai recettori della famiglia SLAM. Una caratteristica di questa malattia è l'incapacità dei linfociti T citotossici di controllare le infezioni da un virus, il virus di Epstein-Barr (EBV), che si replica nei linfociti B. Questo difetto nel controllo dell'EBV deriva da:

Un difetto nell'adesione dei linfociti T citotossici ai linfociti B infettati da EBV

Nei pazienti con deficit di CD40 ligando (CD40L), l'attivazione dei linfociti B dipendente dai linfociti T è compromessa, portando a scarse risposte anticorpali verso gli antigeni proteici. La via di segnalazione mancante nei linfociti B di questi pazienti è importante per:

Indurre l'attivazione non canonica di NFkB

La sindrome di Wiskott-Aldrich è un’immunodeficienza dovuta a mutazioni nel gene che codifica per WASp. Gli individui con questa malattia producono scarse risposte anticorpali agli antigeni proteici, a causa di un deficit dei linfociti T. I linfociti T carenti di WASp probabilmente non forniscono un aiuto adeguato ai linfociti B a causa di:

Difetti nella riorganizzazione del citoscheletro necessaria per la secrezione di citochine

Il processo di ipermutazione somatica delle sequenze delle regioni V dell'anticorpo viene avviato dall'enzima AID. Questo enzima prende di mira i residui di citidina nella sequenza del DNA che normalmente fanno parte di una coppia G:C nel DNA a doppio filamento. Eppure il processo di ipermutazione genera mutazioni in entrambe le coppie di basi G:C e A:T della sequenza originale. Perché:

Esistono due diversi percorsi di riparazione del bersaglio, uno mirato a G:C e uno mirato alle coppie di basi A

Scegli l'affermazione corretta:

Le mutazioni frameshift durante la ricombinazione di classe non si verificano perché le regioni di switch si trovano negli introni

L’ipermutazione somatica dei geni V:

Può diminuire l'affinità di un anticorpo

A differenza dell'ipermutazione somatica, la commutazione di classe avviene in sequenze discrete (chiamate regioni di switch) che si trovano a monte delle sequenze codificanti della catena pesante delle immunoglobuline. Un elemento chiave nel dirigere l'enzima AID verso una specifica regione di switch è l'apertura della doppia elica del DNA e lo stallo della polimerasi durante la trascrizione attiva in quella regione. Una seconda caratteristica chiave per indirizzare AID a una specifica regione di switch è:

L'RNA processato dalla regione di switch che guida AID a questo sito nel DNA

Nei centri germinativi, i linfociti B in proliferazione subiscono un processo chiamato ipermutazione somatica, in cui le mutazioni vengono introdotte nelle regioni V dei geni della catena pesante e leggera dell'anticorpo. Quando questo processo è completo dopo diverse settimane, le affinità complessive degli anticorpi prodotti sono notevolmente aumentate rispetto a quelle presenti all'inizio della risposta primaria. Il processo di ipermutazione somatica porta ad un aumento dell'affinità anticorpale perché:

I linfociti B che producono anticorpi ad alta affinità ricevono più aiuto dalle cellule TFH

La proteina anticorpale ha due domini funzionali, uno per il legame con l'antigene e un secondo per conferire funzioni effettrici specifiche. Questi due domini funzionali sono codificati rispettivamente dalla catena leggera dell'anticorpo e dai polipeptidi della catena pesante dell'anticorpo.

False

Quando un linfocita B si differenzia in una plasmacellula, passa dall'esprimere IgM legate alla membrana a produrre principalmente la forma secreta di IgM. La delezione del primo sito di poliadenilazione nel gene della catena pesante μ impedirebbe alle cellule B attivate di produrre la forma secreta di IgM.

True

Gli organi linfoidi secondari (o periferici) sono siti per l'inizio delle risposte immunitarie adattative. Data la rarità di linfociti specifici per un dato antigene e la grande quantità di tessuto corporeo che deve essere protetto, il sistema degli organi linfoidi secondari è efficiente perché:

Concentra gli antigeni in posizioni centralizzate per l'incontro dei rari linfociti che possono riconoscerli

La milza è un organo linfoide secondario che svolge diverse funzioni. Oltre al suo ruolo di sito per l'avvio di risposte immunitarie adattative, la milza è importante per rimuovere i globuli rossi morti o danneggiati dalla circolazione. La sua funzione immunitaria è importante perché i patogeni trasmessi per via ematica non saranno trasportati ai linfonodi drenanti attraverso il fluido linfatico.

True

I centri germinativi contengono una zona chiara e una scura. Nella zona chiara, i linfociti B proliferano ampiamente e sono chiamati centroblasti. Sono mantenuti lì dalla segnalazione delle chemochine CXCL12-CXCR4 e subiscono l'ipermutazione somatica che porta alla maturazione dell'affinità. Nella zona scura, dei linfociti B cessano la proliferazione e sono chiamati centrociti. Qui, sono mantenuti dalla segnalazione delle chemochine CXCL13-CXCR5, esprimono un livello più elevato di BCR e interagiscono ampiamente con i linfociti T helper follicolari (TFH).

False

Linfociti T helper follicolari nel focus primario

I tessuti delle mucose del corpo hanno il proprio insieme unico di strutture linfatiche che funzionano come siti per l'avvio di risposte immunitarie adattative. La necessità per i tessuti linfoidi associati alla mucosa di avere tipi di cellule (cellule M) e strutture uniche è perché:

I siti mucosi, dove la maggior parte degli agenti patogeni accedono al corpo, sono esposti a un vasto numero di microbi diversi

Il focus primario è meglio descritto come:

la posizione nei cordoni midollari (zone interfollicolari) in cui le coppie “cognate” di cellule B e T subiscono proliferazione cellulare e le cellule B subiscono commutazione di classe

Il centro germinativo è una regione all'interno del follicolo secondario in cui si verificano la proliferazione e la differenziazione dei linfociti B. I processi di proliferazione e differenziazione dei linfociti B, inclusa la maturazione dell'affinità, richiedono interazioni periodiche dei linfociti B del centro germinativo con i linfocitiCD4 T helper follicolari (TFH). Queste interazioni periodiche tra i linfociti B e i linfociti TFH possono verificarsi:

Quando i linfociti B si spostano tra la zona scura e la zona chiara del centro germinativo

I linfonodi funzionano come punti di incontro tra le cellule dendritiche portatrici di antigeni provenienti dal tessuto e i linfociti B e T in ricircolo. Mentre le cellule dendritiche provenienti dal tessuto entrano nel linfonodo attraverso i vasi linfatici afferenti, i linfociti in ricircolo entrano nel linfonodo:

Dal sangue attraversando le venule ad endotelio alto

CXCR5 è il recettore per la chemochina CXCL13, secreta dalle cellule stromali follicolari e dalle cellule dendritiche follicolari nelle zone dei linfociti B (cioè i follicoli linfoidi) degli organi linfoidi secondari. Un topo knockout condizionale in cui CXCR5 è stato specificamente eliminato solo nelle cellule T avrebbe:

Un difetto nelle risposte anticorpali dipendenti dalle cellule T

Wild-type mice infected with one strain of Influenza A virus (PR8) by intranasal inoculation are protected from intranasal infection by a related Influenza A virus (Beijing), a phenomenon known as cross-protection. These infections are generally localized to the upper respiratory tract. Mice with a homozygous single gene defect in ‘gene X’ have greatly impaired cross-protection to Influenza A-Beijing following immunization with Influenza A-PR8 by the intranasal route. Gene X likely encodes:

Poly Ig receptor

I pazienti con vari disturbi, tra cui l'artrite reumatoide e alcuni linfomi a cellule B, sono trattati con un anticorpo diretto contro il CD20, un recettore di superficie espresso su tutte i linfociti B. Questo anticorpo porta all'eliminazione dei linfociti B dai pazienti mediante le azioni di:

Cellule natural killer (NK)

L'analisi della sequenza di amminoacidi di tutti i peptidi trovati in un singolo anticorpo IgG rivelerebbe sequenze di peptidi uniche per un totale di circa 600-700 amminoacidi. Utilizzando questa stima, il peso molecolare previsto di una proteina anticorpale sarebbe di ~70-75 kDa. Tuttavia, una proteina anticorpale intatta ha un peso molecolare di ~ 150 kDa. La spiegazione di questa discrepanza è:

Ciascun anticorpo IgG è un complesso di due catene leggere identiche e due catene pesanti identiche

I topi privi del recettore delle Ig polimeriche (pIgR) hanno una malattia da immunodeficienza caratterizzata da una maggiore suscettibilità alle infezioni della mucosa e un aumento della penetrazione dei microbi commensali nei tessuti del corpo. Tuttavia, una deficienza genetica nella produzione di anticorpi IgA è la forma più comune di immunodeficienza umana ed è generalmente una malattia lieve e spesso anche asintomatica. Questa dicotomia può essere spiegata da:

La capacità di pIgR di trasportare IgM attraverso l'epitelio intestinale

Reovirus is an enteric virus that infects mice by adhering to intestinal M cells and then using M cell transport to enter Peyer’s patches. Mice that were orally inoculated with reovirus cleared the primary infection, and upon secondary challenge 21 days later, had no detectable virus in their Peyer’s patches. In contrast, naive controls that did not receive the primary inoculation had >103 PFU of virus/mg of tissue following oral challenge with virus. The protective response induced by the primary oral inoculation would also be eliminated in:

IgA-deficient mice

L'IgM è il primo isotipo di anticorpo secreto in seguito all'attivazione di un linfocita B naive. Le IgM si trovano ad alte concentrazioni nel siero e si trovano come complessi ad altissimo peso molecolare. Questo complesso ad alto peso molecolare è composto da:

Un pentamero di monomeri IgM

I bambini nati con la malattia da immunodeficienza agammaglobulinemia legata all'X (XLA) hanno un blocco nello sviluppo delle cellule B e non riescono a produrre cellule B mature. Di conseguenza, questi bambini non hanno la capacità di produrre anticorpi. Dopo la nascita, quando hanno 4-6 mesi di età, i bambini con XLA iniziano a mostrare sintomi di infezioni batteriche extracellulari ricorrenti e persistenti dovute a patogeni comuni presenti nell’ambiente. Il motivo per cui questi bambini sono sani per i primi 4-6 mesi dopo la nascita è perché:

I neonati hanno alti livelli circolanti di IgG materne alla nascita

Gli anticorpi IgM sono molto più efficienti delle IgG nell'attivare la cascata del complemento. Tuttavia, in determinate circostanze, gli anticorpi IgG attiveranno la via del complemento. Un esempio di una situazione in cui il legame delle IgG al suo antigene non attiverà la cascata del complemento è quando:

Gli anticorpi IgG stanno neutralizzando una tossina proteica di origine batterica bloccando il sito di attacco del recettore sulla tossina

One of the first biologics developed was a drug known as etanercept (common name, Enbrel) that is a fusion protein formed from the cytokine binding domain of the TNF-receptor fused to the human IgG1 constant region, as shown in the Figure below. This biologic is used to treat patients with inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis, psoriasis, and others. Etanercept was developed to avoid injecting patients with the mouse monoclonal antibody to TNF-α, which was available at the time.

It would not elicit an anti-drug antibody response

Alcuni microrganismi patogeni codificano proteine, come la Proteina A dello Staphylococco, che si legano ai domini della regione costante delle immunoglobuline con elevata affinità. Queste proteine microbiche forniscono un beneficio al microrganismo poichè:

Impediscono agli anticorpi legati al microbo di legarsi ai recettori Fc sui fagociti

Il disegno nella figura seguente mostra gli anticorpi legati a epitopi ripetitivi sulla superficie di un batterio patogeno. Anche se tutti questi epitopi sono identici, non tutti hanno anticorpi legati ad essi. La spiegazione più probabile per questo fallimento degli anticorpi nel legarsi a ogni possibile epitopo sulla superficie del patogeno è che:

Alcuni epitopi non possono legare l'anticorpo a causa dell'impedimento sterico

Gli individui con un polimorfismo genetico nel recettore Fcγ, FcγRIIa (CD32), hanno una maggiore suscettibilità alla meningite batterica (infiammazione delle membrane –meningi- che circondano il cervello e il midollo spinale) causata dal batterio incapsulato, Neisseria meningitidis. Questo polimorfismo riduce l'efficienza con cui i fagociti che esprimono FcγRIIa si legano alla regione costante dell'anticorpo bersaglio di questo recettore. Il motivo per cui questa risposta FcγRIIa-dipendente è la principale forma di protezione contro Neisseria meningitidis è perché:

Gli anticorpi IgG sono il principale isotipo in grado di diffondere nei tessuti

Gli anticorpi neutralizzanti sono efficaci nel prevenire l'infezione o la tossicità mediata da agenti patogeni o dai loro prodotti tossici. La caratteristica più importante di un anticorpo neutralizzante è:

Avere un'elevata affinità per l'antigene

The antibody surface involved in antigen binding varies depending on the size and nature of the antigen. This surface can be concave or flat, and sometimes, can have extended protrusions. This is accomplished by:

The ability of different CDR sequences to form many structurally distinct shapes and surfaces

Nonostante la loro bassa affinità per il legame con il loro antigene, gli anticorpi IgM possono essere molto efficaci nel promuovere l'eliminazione delle infezioni batteriche extracellulari. Questo è dovuto a:

Il legame multivalente di pentameri IgM a epitopi ripetitivi su superfici batteriche

Antibody heavy and light chain polypeptides consist of repeated domains, each of which is ~110 amino acids and folds up into a compact three-dimensional structure known as an ‘immunoglobulin domain’. These immunoglobulin domains are:

Similar but not identical in amino acid sequence when comparing the domains in a single heavy chain polypeptide

Le diverse classi di immunoglobuline differiscono nelle sequenze delle loro regioni costanti delle catena pesante. Di conseguenza, ogni classe di anticorpi ha funzioni effettrici distinte. Tuttavia, si trovano tutte a concentrazioni circa uguali nel siero degli individui sani.

False

Il legame dell'anticorpo a una superficie del patogeno è notevolmente migliorato quando entrambi i siti di legame dell'anticorpo sono impegnati contemporaneamente, una caratteristica nota come legame bivalente. Questa caratteristica è conferita dalla flessibilità della proteina di anticorpo nella regione della cerniera e nella giunzione V-C.

True

I siti immunitari “privilegiati”, come il cervello, l'occhio e il testicolo, sono spesso gli obiettivi dell'attacco autoimmune. Pertanto, una volta generati i linfociti T effettori che hanno specificità per gli autoantigeni espressi in questi tessuti, le cellule effettrici possono entrare nel tessuto e causare danni ai tessuti. Tuttavia, in circostanze normali, l'innesco e la differenziazione delle cellule effettrici specifiche per gli antigeni presenti nel cervello, ad esempio, sono generalmente prevenute. Questo perché nei siti “privilegiati”:

è espressa abbondantemente la citochina TGF-β

In some cases, a transient autoimmune process can occur as a result of an infection. This may be due to molecular mimicry between the pathogen and a self-antigen, or to the release of normally sequestered self-antigens due to tissue damage from the infection. An important factor leading to these autoreactive immune responses is the activation of dendritic cells by the infection-induced inflammation. Once the infection is resolved, this inflammation will also subside. As a consequence, autoreactive T cells may no longer receive sufficient signals to promote their activation, causing remission in the autoimmune symptoms. One important change in antigen-presenting dendritic cells during an infection that would contribute to the activation of normally self-tolerant self-reactive T cells is:

The up-regulation of MHC class I and class II molecules on activated dendritic cells

Gli studi sul collegamento genetico hanno identificato numerosi geni in cui alcuni polimorfismi sono associati a una predisposizione alle malattie autoimmuni. Tuttavia, nella maggior parte dei casi, gli effetti dei singoli polimorfismi genetici sono molto piccoli, ciascuno dei quali è legato a un effetto molto modesto sull'incidenza della malattia. Ciò indica che:

Molti diversi fattori ambientali determinano quali individui predisposti sviluppino l'autoimmunità

La cinetica di una tipica risposta dei linfociti T CD8 a un'infezione virale acuta nei topi è mostrata nella figura seguente: In questo esempio, il virus viene eliminato da ~ 7° giorno dopo l'infezione e, a partire da ~ 10° giorno dopo l'infezione, la maggior parte dei linfociti T CD8 specifici per il virus muore. La morte di questi linfociti T CD8 virus-specifici è causata da:

Morte indotta da Fas o astinenza da citochine

Molteplici meccanismi forniscono una serie di punti di controllo che funzionano per mantenere la tolleranza immunologica. È probabile che un malfunzionamento in uno di questi meccanismi porti all'autoimmunità.

False

È stato dimostrato che le variazioni genetiche nelle proteine coinvolte nelle risposte immunitarie e infiammatorie sono associate allo sviluppo della dermatite atopica e di altre malattie allergiche. Tuttavia, diversi geni associati a queste condizioni non influenzano direttamente il sistema immunitario. Ad esempio, tra quest'ultimo gruppo ci sono geni:

che regolano la funzione di barriera delle vie aeree e delle cellule epiteliali della pelle

A subset of patients with imbalances in glucose metabolism is found to have autoantibodies to the insulin receptor. These patients, as well as patients with myasthenia gravis, may be treated with a procedure known as plasmapheresis. During plasmapheresis for these disorders, blood is removed from the patient and then separated into two fractions, one containing cells, and the other containing the plasma. The plasma is then treated to deplete it of antibodies, and then the cells plus the antibody-depleted plasma are returned to the patient. This cumbersome treatment may be necessary because for these diseases:

The disease symptoms are a direct effect of autoantibody binding to its target receptor on cells

Una forma relativamente nuova di terapia per le malattie allergiche IgE-mediate è l'iniezione periodica di anticorpi anti-IgE nei pazienti. Questo anticorpo si lega alla porzione Fc degli anticorpi IgE e impedisce agli anticorpi IgE di legarsi ai recettori IgE sia ad alta affinità che a bassa affinità sulle cellule infiammatorie. Le IgE legate al recettore per le IgE ad alta affinità sui mastociti e sui basofili stimolano la degranulazione di queste cellule e la loro produzione di mediatori dell'infiammazione, a seguito dell'incontro con l'antigene. Al contrario, il recettore per le IgE a bassa affinità è espresso sulle cellule dendritiche e funziona per intrappolare i complessi allergene-IgE per l'assorbimento, la degradazione e la presentazione alle cellule T. Date queste funzioni, gli individui trattati con questa terapia anti-IgE dovrebbero mostrare:

Riduzione dei sintomi dopo l'incontro con l'allergene e nessun progressivo peggioramento della malattia

Individuals with peanut allergies can exhibit a variety of symptoms following exposure to the peanut allergen. These symptoms can include a runny nose, skin reactions such as hives, itching in the mouth and throat, digestive problems such as cramps, diarrhea or vomiting, and shortness of breath or wheezing. This variety of symptoms is a result of:

The presence of mast cells with pre-bound IgE in all mucosal tissues

On occasion, individuals on antibiotics such as Minomycin have an allergic response to the antibiotic. Symptoms often include an urticarial rash on the skin and swelling (edema) of the legs and ankles. When this occurs, patients are advised to stop taking the antibiotic and are treated with corticosteroids. During follow-up visits to their physician, patients are often given a skin test for hypersensitivity to the drug. This skin test involves intradermal injection of a small amount of Minomycin, and 15 minutes later the site of injection is examined for redness and swelling. In cases where this skin test is negative, the patient most likely generated:

IgG antibodies to the Minomycin

Le risposte allergiche agli antigeni inalati si verificano quando un individuo viene prima sensibilizzato all'antigene (cioè l'allergene), inducendo una risposta immunitaria, e quindi ha una successiva esposizione allo stesso antigene. La fase di sensibilizzazione è caratterizzata da:

Induzione di una risposta immunitaria di tipo 2 dei linfociti T CD4

Una malattia simile al lupus eritematoso sistemico (LES) può essere indotta nei topi. Una caratteristica chiave di questa malattia è la produzione di autoanticorpi con specificità per DNA a doppia elica (dsDNA), nucleosomi e complessi ribonucleotide-proteina (RNP). Quando questi topi vengono trattati con un inibitore di TLR7 e TLR9, due volte a settimana a partire dai 4 mesi di età, si ottengono i dati nella Figura sottostante. In questo sistema, l'inibitore di TLR7/TLR9:

Previene l'attivazione dei linfociti B che possano riconoscere la cromatina rilasciata dalle cellule self apoptotiche

I polimorfismi nel gene della catena IL-2Rα sono associati a più malattie autoimmuni, tra cui il diabete di tipo 1, vitiligine, sclerosi multipla, morbo di Crohn, tiroidite autoimmune e artrite giovanile. Un'ipotesi per questo sorprendente elenco di associazioni di malattie con polimorfismi nel gene della catena IL-2Rα è che queste alterazioni influenzino la funzione dei linfociti T CD4 regolatori FoxP3+. Se questo fosse il caso, ci si aspetterebbe che gli alleli del gene della catena IL-2Rα associati alla malattia:

Risultino in una ridotta reattività dei linfociti T CD4 regolatori FoxP3+ a IL-2

Hypersensitivity responses to divalent cations such as nickel are relatively common. Individuals sensitized to these metals will develop a skin rash within 15 minutes of putting on a bracelet or ring containing that metal.

False

Entro pochi minuti dall'incontro con un allergene, gli individui con rinite allergica mostrano sintomi di prurito nasale, congestione nasale, starnuti e naso che cola. Questi sintomi generalmente regrediscono entro 30 minuti, ma ricompaiono diverse ore dopo. L'analisi dell'epitelio nasale in questi individui 6 ore dopo l'incontro con l'allergene mostrerebbe:

Infiltrazione di eosinofili, basofili, neutrofili, cellule T e macrofagi

Molteplici malattie autoimmuni sono associate a particolari alleli delle molecole MHC di classe II. Ad esempio, gli individui che esprimono HLA-DR2 hanno quasi 16 volte più probabilità di sviluppare la sindrome di Goodpasture (malattia che coinvolge sia i polmoni che i reni, presentandosi spesso come emorragia polmonare e glomerulonefrite a causa di anticorpi contro il collagene IV) rispetto agli individui che esprimono altri alleli HLA-DR. Fino ad oggi i dati indicano che queste associazioni tra alleli MHC di classe II e specifiche malattie autoimmuni sono dovute a:

Differenze nelle proprietà di legame peptidico di diversi alleli MHC di classe II

I globuli rossi sono bersagli comuni dell'anemia indotta da farmaci, un disturbo che si verifica quando alcuni farmaci si legano alla superficie dei globuli rossi e innescano lo sviluppo di anticorpi IgG che si legano ai globuli rossi rivestiti di farmaco e promuovono la distruzione dei globuli rossi stessi. Poiché il farmaco che si lega alla superficie dei globuli rossi non danneggia effettivamente i globuli rossi, l'anemia che provoca questo disturbo è causata da:

Fagocitosi mediata dal recettore Fcγ espresso dai macrofagi nella milza

Alcuni dei primi studi volti a decifrare i meccanismi coinvolti nella tolleranza immunologica e la sua rottura nei casi di malattia autoimmune, si basavano sulla generazione di topi transgenici che esprimevano costitutivamente una proteina virale nelle cellule delle isole beta del pancreas. Questi topi sono stati incrociati con topi transgenici che esprimevano un TCR specifico per l'MHC di classe I legato a un peptide di questa proteina virale. I topi doppi transgenici hanno generato un gran numero di linfociti T CD8 in grado di riconoscere questo antigene virale sulle cellule delle isole beta, ma i topi non hanno mai sviluppato spontaneamente il diabete di tipo I, una malattia in cui le cellule delle isole beta del pancreas vengono distrutte dai linfociti T. Questa mancanza di risposta molto probabilmente riflette:

L'assenza di infezione o danno tissutale necessaria per l'innesco delle risposte dei linfociti T effettori

The response of most individuals to contact with poison ivy includes the development of redness, swelling, blistering (edema fluid accumulation between the dermis and the epidermis), and itching. If one intended to transfer this response from a sensitized to a naive individual, one would transfer:

T cells from the skin-draining lymph nodes of the sensitized to the naive individual

Sono stati sviluppati modelli sperimentali di topo per studiare i meccanismi che portano alla rottura dellatolleranza e all'insorgenza dell'autoimmunità. Una strategia consiste nell'esprimere un antigene estraneo, come una proteina virale, in un singolo tipo di cellula definito in un organo periferico. Ad esempio, la glicoproteina del virus della coriomeningite linfocitaria (LCMV) è stato espresso nelle cellule delle isole β delpancreas creando una linea di topi transgenici per un costrutto che collega il gene della glicoproteina LCMV al promotore dell'insulina. In questi topi transgenici, la proteina LCMV è espressa solo nelle cellule pancreatiche delle isole β. I timociti con TCR specifici per un peptide della glicoproteina LCMV legata all'MHC di classe I si sviluppano normalmente nel timo e non subiscono selezione negativa. Il destino di questi linfociti T una volta emigrati dal timo sarebbe probabilmente:

Verrebbero eliminati in periferia o resi non responsivi

Il lupus eritematoso sistemico (LES) è una malattia autoimmune caratterizzata dallo sviluppo di autoanticorpi specifici per il DNA e altri antigeni nucleari. I pazienti con LES mostrano un'ampia varietà di sintomi che includono anemia, eruzioni cutanee, dolori articolari e muscolari, problemi cardiaci e danni ai reni. Il LES è considerata una malattia autoimmune sistemica perché:

L'autoantigene preso di mira dal sistema immunitario non è tessuto specifico

Si ritiene generalmente che le cellule Treg che esprimono FoxP3 abbiano TCR che riconoscono peptidi self legati alle molecole MHC di classe II. Nella pelle, la cheratina e la filaggrina sono tra gli autoantigeni espressi. Le cellule FoxP3+ Treg presenti nella pelle e nei linfonodi drenanti potrebbero essere specifiche per la filaggrina. Queste cellule Treg specifiche per la filaggrina:

Inibirebbero l'attivazione di linfociti T CD4 naive specifici per la filaggrina e la cheratina

Immunologia

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